解码BTK抑制剂:淋巴瘤的治愈之路

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随着中国医学的迅速进步，对于肿瘤这个话题，大家都不再感到那么陌生。统计资料表明，乳腺癌和肺癌分别是女性和男性中最常见的癌症类型。然而当提及血液学肿瘤，很多人则会觉得不太了解。今天就带大家关注一种在血液系统中较为常见的肿瘤类型——淋巴瘤。



淋巴瘤是指起源于淋巴系统的一组恶性肿瘤，具体包括淋巴结和其他淋巴组织。与常见肿瘤的良性或恶性分类不同，淋巴瘤被诊断时便已确定为恶性。这种疾病在临床表现上，常见的症状包括无痛性的淋巴结肿大，可能伴随着肝脾增大，并在病程晚期出现发热、贫血和恶病质等全身性表现。

根据世界卫生组织GCO2020年的数据，中国在2020年新诊断的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）病例为6829例，其中男性4506例，女性2323例，同年死亡人数为2807例，包括男性1865例和女性942例。非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）在同年的新发病例为92834例，男性50125例，女性42709例，死亡人数达到54351例，男性29721例，女性24630例。这些数据反映了淋巴瘤在中国的流行状况，显示出其对公共健康的重大影响。





面对公布的数据，淋巴瘤在中国的高发病率和死亡率揭示了对有效治疗方法的迫切需求。在此背景下，BTK抑制剂的研发和应用显得尤为关键，它们能够有效干预B细胞恶性增殖，展现出对于淋巴瘤治疗的巨大潜力。



BTK抑制剂，是针对布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）的一类靶向治疗药物。BTK是一种在B细胞发展和功能中起关键作用的酶，属于信号传导途径中的一个重要组成部分。这种酶在B细胞信号传递过程中发挥作用，对于B细胞的成熟、增殖以及对抗原反应至关重要。BTK抑制剂主要用于治疗某些类型的血液癌症，尤其是B细胞起源的癌症。

这些疾病包括：

· 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：CLL主要影响B细胞，导致免疫系统功能下降。患者随着病情进展，会出现疲劳、体重减轻、发热、夜间出汗等症状。

· 小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）：SLL主要在淋巴结中表现，而非血液，淋巴结肿大是其最常见的症状。

· 套细胞淋巴瘤（MCL）：MCL是一种相对罕见类型，特征是某种特定基因变化，称为环氧合酶-2重排。该病通常表现为淋巴结肿大，伴有腹部不适、体重减轻和全身疲劳。

· 滤泡性淋巴瘤（FL）：FL影响淋巴系统，导致淋巴结逐渐肿大。特点是疾病进展缓慢，患者可能有无症状生活，但FL可转变为更加侵袭性的形式，需要积极治疗。

· Waldenström's macroglobulinemia（WM）：WM是一种罕见的血液病，涉及白细胞的一种特殊类型（B细胞）过度增生，这些细胞产生大量异常蛋白质，称为macroglobulin。这种蛋白质的累积会导致血液变稠，影响正常循环，可能引起眼底出血、头痛、视力模糊和其他症状。

这些疾病主要涉及B细胞的异常增长和功能紊乱，而BTK抑制剂通过减少这些癌细胞的生长和存活，为治疗提供了一种有效手段。随着临床应用的深入，BTK抑制剂在提高患者生存率、延长无疾病进展生存期等方面展现了显著的疗效，为B细胞相关血液癌症患者带来了新的希望。



BTK主要作用的细胞信号通路
（图片源：Pharmacological ResearchNovember 2016）



全球范围来看，近年BTK抑制剂整体市场稳健增长。2022年五款BTK抑制剂合计销售收入111亿美元，同比增长8.6%。从销售占比来看，伊布替尼市场份额占据优势，二代BTK抑制剂占比加速提升。2022年伊布替尼全球销售收入约为84亿美元，占五款已上市BTK抑制剂总销售额的75%，同年二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼分别实现收入21亿美元（+66%）和6亿美元（+159%）。

中国市场来看，BTK抑制剂快速放量。根据弗若斯特沙利文数据，2021年中国伊布替尼终端销售收入约18亿元。2022年泽布替尼中国销售额约为10亿元，奥布替尼销售额约为6亿元。从PDB样本医院销售数据来看，我国BTK抑制剂市场较快增长。2022年PDB样本医院销售额为5亿元，2018-2022年PDB样本医院BTK抑制剂销售收入年均复合增速为132%。



中美BTK抑制剂市场对比
（数据来源：西南证券）



自第一代BTK抑制剂伊布替尼获批后，众多医药企业扎堆研发BTK抑制剂，并进行了迭代优化，如AstraZeneca、小野制药、百济神州、诺诚健华等纷纷推出第二代BTK抑制剂，后者对BTK的抑制效果更佳，副作用相对较少，脱靶效应发生的概率更小。

目前，全球共有6款获批上市的BTK抑制剂。其中，FDA共批准了3款BTK抑制剂，为伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，分别于2013-11、2017-11和2019-11获批。



全球获批上市的6款BTK抑制剂
（数据来源：诺诚健华招股书）

与此同时，3款BTK抑制剂在中国获批上市销售，分别为伊布替尼（亿珂®）、泽布替尼（百悦泽®）、奥布替尼（宜诺凯®）。其中，泽布替尼和奥布替尼为国产第二代BTK抑制剂，分别由百济神州和诺诚健华研发。目前，这3款BTK抑制剂均已进入国家医保目录。



国内三款获批BTK药物
（数据来源：诺诚健华招股书）



2005-2019年，共有超80个新的BTK项目集中在癌症、关节炎或其他领域，2013年之后项目急剧增加。截至2020年，仍有超20种BTK抑制剂在癌症领域开发，50%进入临床阶段。其中，CLL/SLL、B细胞恶性肿瘤和MCL是BTK抑制剂临床试验的前三大适应症，而美国、中国和波兰是临床试验的前三个国家。尽管BTK抑制剂在DLBCL或实体瘤中的疗效仍然很差，一些抑制剂仍在努力扩大适应症。目前，有22款BTK抑制剂处于癌症相关适应证的临床开发。其中，B细胞淋巴瘤是BTK抑制剂主要聚焦的适应症方向，有13款在研药物，在癌症相关适应证的占比约为59.09%。此外，除了癌症以外，BTK抑制剂正逐步向自身免疫类疾病相关适应症拓展，有21款，主要为类风湿性关节炎；还包括多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脊髓炎和重症肌无力等。（数据来源：《中国抗肿瘤新药临床研究评述》）



在研BTK抑制剂管线分布情况

数据来源：浙商证券

目前国内BTK抑制剂的入局者仅有伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，但可以预见的是，该领域内的竞争将日趋激烈。一方面，布局该靶点的企业较多，未来将有更多的BTK抑制剂获批上市并参与市场竞争。

另一方面，尽管AbbVie对伊布替尼进行了较为全面的专利保护：核心专利将于2026年到期，晶型及其制剂专利将于2033-06到期，但国内不少企业已在开展仿制药研发工作。2022-10-14，先声药业的4类仿制药伊布替尼胶囊获CDE批准上市，为该产品首仿。待原研药专利保护期过后，国内BTK抑制剂市场将形成进口药、国产创新药、国产仿制药同台PK的局面。

Insight数据库显示，国内当前已有约10家企业布局伊布替尼仿制药。其中，继先声药业赢得首仿后，另有两家企业启动了针对伊布替尼的生物等效性试验。



国内进入生物等效性试验的两家企业

数据来源：浙商证券

从疾病领域看，2023年肿瘤领域融资最为活跃。根据即刻药数数据，从疾病领域来看，肿瘤领域融资事件最多，有157起，远高于其它疾病领域。肿瘤之外，其它获融资比较多的领域还有免疫系统、抗感染、内分泌与代谢和中枢神经系统，融资数量分别为58起、55起、52起和50起。鉴于BTK（Bruton's Tyrosine Kinase）抑制剂企业，主要用于治疗某些类型的癌症（如慢性淋巴细胞性白血病、曼托细胞淋巴瘤等），以及在免疫疾病治疗（如风湿性关节炎）中的潜在应用，BTK抑制剂企业也享受到了肿瘤治疗领域融资活跃的红利。



2023年中国创新药融资数量

数据来源：浙商证券

专业化生物医药产业园区全链服务支持

宝龙生物药创新发展先导区，作为新一代生物药专业化的产业园区，重点引进抗体、细胞治疗、基因治疗三大生物药特色产业以及AI制药、体外诊断、生物医药材料、基因检测、医疗器械等配套产业。计划打造国际生物药产业创新全链集群，对于专注BTK抑制剂的企业，在产业链、空间链、配套链、服务链、创新链、金融链、孵化链、政策链等研发、生产及销售方面提供全方位的资源与服务。

先导区专门设立了5亿元的医药基金用于生物医药领域的创新与发展，专项资金支持研究BTK抑制剂企业，帮助企业在研发新药、技术升级、拓展国内外市场等方面获得金融助力。

同时，先导区定位为国家级生物产业创新中心将为BTK抑制剂企业提供适合的生产载体和一系列税收减免、财政补贴、贷款优惠等政策支持。

占地50万平方米，建筑面积约157万平方米的专业园区以生物医药高端厂房为主，集研发办公、公共服务平台、共享实验室、集中生产配套设施于一体。生产过程中涉及的环境保护与可持续发展，可以提供环保设施和服务，推广清洁生产技术和循环经济模式；园区厂房生产区预留多组清洁废水、含溶剂废水、高温生产废水排水立管，通过专用废水管道收集排入园区配套的市政工业废水处理厂，协助企业实现环境保护和可持续发展目标。

近日深圳市发改委已颁布2024年生物医药领域最新扶持计划，涉及核心技术公关、市级重大产业公共服务平台、临床试验、产业化事后补助、注册许可认证、国家项目配套等，最高资助可达3000万，项目申报截止5月10日，详情可转➡（最高资助3000万，即将截止！2024深圳第一批生物医药政策申报指南）

此外，先导区位于龙岗区宝龙街道南约片区宝龙科技城西部，毗邻香港中文大学（深圳）和深圳北理莫斯科大学等，享有优质的教育研究资源，包括科研实力支持、人才培养与引进、产学研合作以及学术交流与信息共享等。

1.9万方动物实验中心可满足BTK抑制剂研发企业在药物初步筛选和优化阶段需要用到的实验动物和相应的实验设备。

与高校、研究所合力举办学术会议、研讨会等活动，为BTK抑制剂企业提供与同行交流的机会，了解行业最新动态、技术发展趋势和市场需求等信息，为企业的发展提供决策支持，推动技术创新和人才培养，提高企业的整体竞争力和市场地位。

综上这些支持将帮助BTK抑制剂企业提高生产效率、降低成本、优化资源配置、加强产业协作、促进技术创新和可持续发展等，还提供了一个资金雄厚、环境优越的发展平台。随着资本的加持，BTK抑制剂正成为治疗领域的一线光芒。

每一份投资都映射出一个可能的健康未来，每一项研究都铺平了通向疾病克星的道路。让我们携手期盼，用科学研究的力量，点亮生命的希望。